FinnGen-tutkimushanke

Analyysikäsikirja sisältää sekä hyödyllistä taustatietoa, että myös yksityiskohtaista tietoa FinnGen-tietoaineistosta. Siellä kuvataan mm. käytettävissä olevat datat ja analyysimenetelmät. Ennen FinnGenin tulosten ja datojen hyödyntämistä kannattaa perehtyä hankkeen taustoihin yleisesti ja genomitiedon hyödyntämisen perusteisiin. 

FinnGen tuottaa valmiita analyysejä ja päivitettyjä tuloksia (uudestaan jokaisen aineistopäivityksen jälkeen) ja toisaalta mahdollistaa omien analyysien tekemisen. Oman tutkimuksen mukaiset analyysit voi suorittaa sen jälkeen, kun tutkimukseen on tarvittava FinnGen lupa. Valmiit tulokset ovat niin sanottua vihreän tason dataa, jota varten saa tunnukset noin viikon kuluessa täyttämällä sähköisen lomakkeen. Tämän jälkeen tuloksia voi ladata Googlen pilvipalvelun kautta.

FinnGgenin tuottamissa valmiissa analyyseissä käytettäviä päätemuuttujia voi kuka tahansa tarkastella julkisesti  Risteyksessä (opetusvideo). Näihin perustuvat kaikki yli vuoden vanhat GWAS-tulosten yhteenvedot tulevat saataville ilman kirjautumista PheWeb:iin (opetusvideo).

Vihreään dataan kuuluvat muun muassa GWAS- ja finemapping-analyysit yli 2000 päätemuuttujalle (esimerkiksi diabetes, eri sydänsairaudet, astma) ja noin 20 miljoonalle perimän variantille. GWAS:ssa etsitään päätemuuttujan ja varianttien välisiä yhteyksiä ja finemappingissa pyritään tunnistamaan yhteydet, jotka ovat todennäköisesti kausaalisia; perimässä lähellä toisiaan olevat variantit ovat vahvasti kytköksissä toisiinsa, joten vain osa GWAS:ssa esiin nousseista varianteista todella vaikuttaa päätemuuttujaan. 

Kaikki yksilökohtainen data ja alle viiden henkilön tiedoista lasketut tunnusluvut ovat punaista dataa,  jonka käsittelyyn saa esitetyn suunnitelman pohjalta luvan viimeistään 1–2 kuukauden kuluessa. Sitä varten tulee täyttää muun muassa sähköinen lomake ja perehtyä yksilötason datan turvalliseen käsittelyyn. Pääsy edellyttää myös analyysisuunnitelmaa. Suunnitelma tulee tehdä FinnGen tutkimuksen ohjeiden mukaisesti ja täytetty suunnitelma lähetetään arvioitavaksi ja hyväksyttäväksi.

Punainen data ja sen käsittelyyn tarkoitetut työkalut ovat Sandbox-nimisessä etäkäyttöympäristössä. Sandboxissa voi esimerkiksi luoda omia päätemuuttujia tutkimuksen tavoitteiden mukaisesti diagnoosikoodien ja kliinisten tietojen avulla  ja tehdä niille GWAS- ja muita analyysejä. Näitä voi muodostaa sen mukaan mitä ei vielä ole FinnGenin valmiissa tuloksissa.

Keskeisimpiä analyysimenetelmiä:

Pääanalyysit

1. Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (Genome-Wide Association Studies, GWAS): Tutkivat miljoonia geneettisiä muunnelmia eri puolilla genomia selvittääkseen, esiintyvätkö tietyt muunnelmat useammin sairautta sairastavilla kuin terveillä verrokeilla.
2. Fenominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (Phenome-Wide Association Studies, PheWAS): Arvioivat yhden geneettisen muunnelman yhteyttä tuhansiin erilaisiin sairauksiin ja fenotyyppeihin. Näin voidaan tunnistaa pleiotrooppisia vaikutuksia, joissa yksi geneettinen muunnelma vaikuttaa useisiin ominaisuuksiin.
3. Fine-mapping eli hienokartoitus: Hyödyntää tilastollisia menetelmiä laajojen assosioituneiden genomialueiden rajaamiseen ja mahdollisten tarkkojen kausaalisten eli syy-seuraussuhteesta vastaavien muunnelmien priorisointiin, jotta voidaan tunnistaa sairaussignaalin taustalla oleva geneettinen variantti.
4. Kolokalisaatioanalyysi (Colocalization Analysis): Yhdistää GWAS-tuloksia molekyylitason ominaisuuksia koskevaan dataan (kuten eQTL- eli expression quantitative trait loci -aineistoon) sen selvittämiseksi, vaikuttaako sama geneettinen muunnelma sekä geenin ilmentymiseen että sairausriskiin.
5. Meta-analyysi (Meta-Analysis): Yhdistää FinnGenin yhteenvetotilastot muiden suurten biopankkien, kuten UK Biobankin, aineistoihin tilastollisen voiman lisäämiseksi ja geneettisten kohteiden validoimiseksi.

FinnGenin jatko- ja kausaalianalyysimenetelmät (Downstream & Causal Analysis Methods)

• Mendeliläinen randomisaatio (Mendelian Randomization, MR): Hyödyntää geneettisiä muunnelmia instrumentaalimuuttujina sen selvittämiseksi, aiheuttaako muokattavissa oleva riskitekijä (kuten verenpaine tai jokin biomarkkeri) suoraan tietyn sairauden tai muun terveydellisen päätetapahtuman. Menetelmä jäljittelee luonnollisella tavalla satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen asetelmaa.
• Polygeeniset riskipisteet (Polygenic Risk Scores, PRS): Kokoaa tuhansien tai jopa miljoonien geneettisten muunnelmien pienet yksittäiset vaikutukset yhdeksi pistemääräksi, jonka avulla voidaan arvioida potilaan geneettistä alttiutta sairastua tiettyyn sairauteen ajan kuluessa.
• Yhteenvetotietoihin perustuva mendeliläinen randomisaatio (Summary-Data-Based Mendelian Randomization, SMR): Yhdistää FinnGenin sairauksia koskevat yhteenvetotilastot molekyylitason dataan (kuten eQTL- tai pQTL-aineistoihin) sen testaamiseksi, aiheuttaako tietyn geenin tai proteiinin geneettisesti säädelty ilmentyminen suoraan sairausriskin kasvua. Tämä voi auttaa tunnistamaan mahdollisia lääkekehityksen kohteita.